Ricerca del Prof. Francesco Violi, Clinica Medica, Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma, con Lorenzo Loffredo, Ludovica Perri, Cristina Nocella.
Le malattie cardiovascolari sono la causa di morte più comune nel mondo occidentale.
Negli ultimi decenni sono state proposte soluzioni nutraceutiche per contrastare le complicanze aterosclerotiche. In particolare, i polifenoli, una classe di molecole bioattive prevalentemente contenute in alimenti come cacao, frutta, verdura, vino e tè, sono stati ampiamente studiati per le loro proprietà benefiche. Diversi studi epidemiologici e osservazionali hanno dimostrato che i nutrienti ricchi di polifenoli, come l’olio extra vergine di oliva (olio EVO) e il cacao, sono associati a una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari e/o alla modulazione dei fattori di rischio cardiovascolare. La definizione dei meccanismi responsabili di questo presunto effetto cardio-protettivo è ancora sfuggente. Questa analisi si concentra sui meccanismi coinvolti negli effetti benefici dell’olio EVO e del cacao, tra cui la riduzione dello stress ossidativo e dell’aggregazione piastrinica, il miglioramento della funzione endoteliale e dei fattori di rischio cardiovascolare, come la pressione sanguigna, il colesterolo sierico e la sensibilità insulinica.
Attività antiossidante e antipiastrinica da nutrienti ricchi di polifenoli: introduzione
Le malattie cardiovascolari (MCV) (infarto del miocardio e ictus) rappresentano la causa di morte più rilevante nel mondo occidentale. Nonostante il continuo sviluppo di nuove terapie farmacologiche, le malattie cardiovascolari risultano in aumento [1].
Negli ultimi decenni è stato proposto un approccio “nutraceutico” per contrastare il fenomeno della diffusione delle malattie cardiovascolari. Il termine “nutraceutico”, derivato dall’unione delle parole “nutrizione” e “prodotti farmaceutici”, è stato coniato da De Felice nel 1989 per sottolineare gli effetti benefici sulla salute umana delle sostanze contenute negli alimenti [2]. L’approccio nutraceutico focalizza l’attenzione sui componenti biologicamente attivi degli alimenti. Diversi studi epidemiologici e osservazionali hanno analizzato le proprietà nutraceutiche dei polifenoli nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiovascolari.
Alimenti ricchi di polifenoli
I polifenoli rappresentano una classe di sostanze naturali, sintetiche e semisintetiche caratterizzate dalla presenza di un notevole numero di unità fenoliche. Il termine polifenoli è stato introdotto nel 1962 dai fitochimici White, Bate-Smith, Swain e Haslam [3, 4] che hanno definito i polifenoli come: “composti fenolici idrosolubili con peso molecolare compreso tra 500 e 3000 u. Oltre a dare le solite reazioni fenoliche, essi hanno proprietà speciali come la capacità di far precipitare gli alcaloidi, la gelatina e le altre proteine nella soluzione” [3, 4]. I polifenoli, sotto forma di flavonoidi, sono globalmente classificati in antocianidine (es. cianidina, delfinidina, malvidina), flavanoli (es. catechina, epicatechina), flavonoli (es. quercetina, fisetina) e flavoni (es. luteolina) [4, 5]. I polifenoli naturali sono prevalenti nel cacao, nella frutta, nella verdura, nel vino e nel tè. L’assunzione di flavonoidi rappresenta i due terzi del totale polifenolico giornaliero (circa 1 g) [4]. Dopo l’ingestione orale, i flavonoli subiscono una biotrasformazione nella microflora intestinale, generando una grande varietà di metaboliti [4-6]; la concentrazione massima di flavonoli nel plasma raramente supera 1 μM [4-6].
Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che l’assunzione di polifenoli è associata a un ridotto rischio di malattie cardiovascolari [7–10]. La dieta mediterranea è uno dei più sani regimi alimentari, è particolarmente ricca in polifenoli ed è associata ad una riduzione degli eventi cardiovascolari [11]; è caratterizzata da una notevole assunzione di frutta, verdura, cereali e pesce, da un moderato consumo di vino, e una scarsa presenza di latticini e carne rossa. I benefici della dieta mediterranea sono stati attibuiti all’elevata assunzione di grassi monoinsaturi, rappresentati principalmente dall’utilizzo dell’olio extravergine di oliva (olio EVO) [12] che è ricco di polifenoli (polifenoli totali: 435 μg/ml equivalenti di acido gallico) [13]. I recenti risultati dello studio PREDIMED hanno dimostrato che l’olio EVO abbinato alla dieta mediterranea riduce il rischio di eventi cardiovascolari rispetto ai monitoraggi effettuati [14].
Il cacao è un altro nutriente ricco in polifenoli. Le fave di cacao hanno un alto contenuto di polifenoli (polifenoli totali: 40-84 mg/g equivalenti di acido gallico) [15] che viene però sensibilmente ridotto dai processi di produzione (es. immagazzinamento, fermentazione, essiccazione e tostatura delle fave di cacao) [15]; di conseguenza, i prodotti commerciali contengono concentrazioni inferiori di polifenoli (polifenoli totali: 4–60 equivalenti di acido gallico) [16]. Gli effetti benefici del cacao sulla riduzione e il trattamento delle malattie cardiovascolari sono stati ampiamente descritti [17].
Questa pubblicazione evidenzierà le proprietà dei nutrienti ricchi di polifenoli, come l’olio EVO e il cacao, e i potenziali meccanismi che rendono possibili i loro effetti benefici in pazienti a rischio o con malattie cardiovascolari.
Evidenze degli studi epidemiologici e interventistici
Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che una dieta ricca in polifenoli riduce il rischio di eventi cardiovascolari sia nella popolazione in generale, sia nei pazienti a rischio di malattie cardiovascolari. I risultati clinici dimostrano una riduzione della mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus [7–10].
I benefici della dieta mediterranea nei sette paesi oggetto di studio sono stati descritti per la prima volta da Ancel Keys negli anni 1950-1980 [18]. Gli studi osservazionali hanno mostrato come le popolazioni di Grecia, Italia ed ex Yugoslavia avevano una più bassa percentuale di mortalità da malattie cardiovascolari rispetto alle popolazioni del Nord Europa [18].
Il primo studio clinico interventistico che ha valutato gli effetti della dieta mediterranea sulle malattie cardiovascolari è stato il Lyon Diet Heart Study [19]; effettuato nei pazienti colpiti da infarto del miocardio, ha dimostrato che la dieta mediterranea riduceva del 50% il rischio di qualsiasi complicazione da MCV o nuovo attacco di cuore. Dopo la pubblicazione dello studio, sono state sollevate alcune perplessità sul tipo di dieta mediterranea testata, poichè nel gruppo sperimentale i nutrienti ricchi di omega 3 come l’olio di colza, l’olio di oliva e la margarina erano stati utilizzati al posto del burro e della panna [20]. Tuttavia i risultati dello studio clinico Lyon sono stati confermati nel 2003 da Trichopoulou et al. [21], che hanno evidenziato un rapporto inversamente proporzionale tra l’adozione della tradizionale dieta mediterranea e il tasso di mortalità [21].
Recentemente, lo studio PREDIMED ha analizzato gli effetti della dieta mediterranea sulle malattie cardiovascolari [14]. La ricerca ha coinvolto 7447 persone assegnando in maniera casuale una dieta mediterranea integrata con olio extravergine di oliva, una dieta mediterranea integrata con frutta secca, o una dieta controllata [14]. Questo studio, dopo un follow-up di circa 5 anni, ha dimostrato che l’adozione di una dieta mediterranea riduce il rischio di complicazioni da MCV del 30% (coefficiente di rischio: 0,70; 95% intervallo di affidabilità: 0,54-0,92, e coefficiente di rischio: 0,72; 95% intervallo di affidabilità: 0,54-0,96 per la dieta mediterranea con olio extravergine di oliva e la dieta mediterranea con frutta secca) [14]. In particolare, viene rilevato che la dieta mediterranea integrata con olio EVO riduce significativamente l’incidenza di eventi cardiovascolari, come l’ictus, suggerendo che l’olio EVO partecipa al contenimento della progressione aterosclerotica [14].
Varie ricerche hanno esaminato gli effetti del cacao sulle malattie cardiovascolari. Alcuni studi hanno rimarcato che gli indiani Kuna (una popolazione di un’isola al largo della costa di Panama con una dieta caratterizzata da un notevole consumo di cacao) avevano una pressione del sangue più bassa e un migliore funzionamento renale rispetto alle altre popolazioni panamericane [22, 23]. Tale “protezione cardiovascolare” è stata persa quando, a seguito della migrazione verso la città, gli Indiani Kuna hanno cambiato il loro regime alimentare [22]. Ulteriori studi epidemiologici, come lo Iowa Women’s Health Study, hanno confermato il rapporto inversamente proporzionale tra l’assunzione di cacao e le malattie cardiovascolari; in particolare lo studio ha evidenziato la relazione inversa tra l’assunzione di cioccolato e la mortalità da malattie coronariche delle donne in menopausa [24]. Inoltre, lo European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition [10] ha analizzato gli effetti del cioccolato sulla mortalità cardiovascolare; dopo un follow-up di 8 anni, lo studio ha segnalato un calo di infarti del miocardio e ictus nel quartile dei soggetti con maggior consumo di cioccolato (7,5 gr/giorno). Un altro studio prospettico, lo Stockholm Heart Epidemiology Program [25], ha evidenziato che in un gruppo di pazienti non diabetici, con pregresso infarto miocardico, una maggiore assunzione di cioccolato ha portato ad una riduzione della mortalità cardiaca. Tuttavia, la mancanza di studi clinici randomizzati limita ogni conclusione, saranno necessarie successive valutazioni per dimostrare gli effetti dei polifenoli contenuti nel cacao sulla protezione cardiovascolare.
Polifenoli ed effetti sui fattori di rischio cardiovascolare
Le proprietà benefiche del cacao e della dieta mediterranea sul sistema cardiovascolare potrebbero essere dovute alla loro capacità di esercitare effetti positivi sui fattori tipici di rischio cardiovascolare (Figura 1).
Approfondimenti sullo studio clinico PREDIMED hanno mostrato un miglioramento della pressione sanguigna, del colesterolo totale e della glicemia a digiuno nei pazienti sottoposti a dieta mediterranea [14, 26]. In particolare, lo studio ha evidenziato una riduzione di 2,3 mmHg della pressione sistolica, 1,2 mmHg di quella diastolica, 6,1 mg/dl (P= 0,016) della glicemia, 11,3 mg/dl del colesterolo totale [26].
Recentemente, abbiamo analizzato gli effetti dell’olio EVO in un tipico pasto mediterraneo sulla glicemia e sul profilo lipidico [27]. A due ore dal pasto i pazienti che avevano assunto olio EVO mostravano un livello di glicemia più basso, una diminuzione della proteina e dell’attività DPP-4, del colesterolo sierico, ed un livello più alto di insulina, GLP-1 e GIP rispetto ai pazienti che non avevano assunto olio EVO [27]. Questi risultati sono in linea con il presupposto che il miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare è tra i più importanti meccanismi della dieta mediterranea ai fini della protezione contro le MCV.
Il cibo ricco di polifenoli come il cacao, riduce la pressione del sangue, è infatti dimostrato che all’assunzione di cioccolato fondente segue una diminuizione della pressione sistolica e diastolica [28]. Il sottostante meccanismo sembra essere legato ad un aumento del livello delle forme bioattive di ossido nitrico in circolo, la molecola S-nitrosoglutatione [28] ha proprietà vasodilatatorie che diminuiscono la pressione del sangue ed il tono vascolare [20]. Una metanalisi di studi clinici randomizzati controllati, ha confermato l’azione ipotensiva dei polifenoli contenuti nel cacao [29]; tuttavia, considerando l’esiguo campione di questi studi e le grandi differenze di contenuto di flavonoli nel cioccolato, è necessario un più ampio numero di studi osservazionali per meglio valutare la reale efficacia anti-ipertensiva.
La ricchezza di polifenoli nel cacao ha un effetto positivo non solo sulla pressione del sangue ma anche sul profilo lipidico. Gli studi osservazionali hanno infatti dimostrato un incremento del colesterolo HDL [30], e un decremento del colesterolo LDL [31, 32], queste evidenze devono tuttavia essere trattate con cautela a causa delle modeste dimensioni del campione. Il cacao ha inoltre effetti positivi sul profilo glicemico poiché migliora la sensibilità all’insulina sia nei soggetti con fattori di rischio cardiovascolare come l’ipertensione [33], sia negli individui più anziani [34]. Tali evidenze sono state confermate da Shrime et al. in metanalisi che hanno mostrato come i polifenoli del cacao diminuiscono
Effetto sullo stress ossidativo, funzione endoteliale e aggregazione piastrinica
La teoria dello stress ossidativo dell’aterosclerosi si basa sul presupposto che la rottura della placca con successivo deposito di piastrine e sviluppo dei trombi dipenda dall’infiammazione delle arterie e conseguente accumulo di cellule schiumose [36]. Lo stress ossidativo, un effetto di un’alterazione dell’equilibrio tra la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e difese antiossidanti, sembra giocare un ruolo chiave, come dimostrato da studi sperimentali che mostrano come la somministrazione di vitamina E sia capace di ridurre l’accumulo di colesterolo nei macrofagi della placca aterosclerotica umana [37–39].
La nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ossidasi (NADPH) è un enzima chiave nel processo aterosclerotico, rappresenta la più importante sorgente enzimatica di ROS negli umani e la sua attività regola l’attivazione piastrinica e la funzione endoteliale [36].
I polifenoli del cacao e della dieta mediterranea esercitano un’attività antiossidante che aiuta a contrastare il processo aterosclerotico (Figura 1). Rispetto al cioccolato con un basso contenuto di cacao (<35%), quello con alto contenuto (>85%) ha ridotto l’attivazione della NADPH ossidasi e la formazione di ROS e di eicosanoidi nelle piastrine, e ha migliorato la dilatazione delle arterie nei fumatori [40]. Risultati analoghi sono stati rilevati in pazienti con comprovata malattia aterosclerotica, es. pazienti con arteriopatia periferica, nei quali la somministrazione di cioccolato fondente è stata associata alla riduzione dello stress ossidativo mediato da NOX2, la dilatazione delle arterie e un’aumentata autonomia motoria. [41, 42]. Flammer et al. hanno studiato gli effetti del cioccolato fondente nella funzione vascolare coronarica, nella funzione piastrinica e nello stress ossidativo in 22 destinatari di trapianto di cuore con regolare angiogramma coronarico programmato [43]. Gli autori hanno dimostrato che, a due ore dall’assunzione, il cioccolato fondente induce una vasodilatazione coronarica, migliora la funzione vascolare coronarica, e riduce l’aggregazione piastrinica e lo stress ossidativo [43]. L’inibizione dell’ossidazione delle LDL è un altro meccanismo rappresentativo della proprietà antiossidante del cacao e della sua capacità di ritardare la progressione aterosclerotica [32, 44].
Così, l’accumulo di LDL ossidate nella parete arteriosa è considerato un evento importante nel processo aterosclerotico poiché favorisce l’accumulo dei monociti nelle lesioni aterosclerotiche precoci [45]. Un recente studio clinico randomizzato controllato su pazienti con fattori di rischio cardiovascolare ha mostrato che il consumo regolare di cacao riduce le LDL ossidate ed incrementa il colesterolo HDL [30].
Anche la dieta mediterranea, ed in particolare l’olio EVO, esercitano un’attività antiossidante (Figura 1). In uno studio incrociato, abbiamo valutato gli effetti dell’olio EVO aggiunto ad un tipico pranzo mediterraneo (10 g) rispetto ad una dieta controllata con olio di mais [13]. Un significativo aumento di ROS nelle piastrine, 8-iso-PGF2α-III, di attività NOX2, subunità catalitica della NADPH ossidasi, di E-selectina solubile, di sVCAM1 e una diminuzione dei livelli sierici di vitamina E sono stati riscontrati nei controlli, ma non quando l’olio EVO è stato aggiunto alla dieta mediterranea [13]; questo suggerisce che l’olio EVO protegge contro lo stress ossidativo postprandiale [13]. Ulteriore sostegno alla proprietà antiossidante della dieta mediterranea è stato fornito da uno studio prospettico e osservazionale che mostra come l’adesione alla dieta mediterranea è associata ad una minore escrezione urinaria di 8 iso-PGF2α, un marker attendibile dello stress ossidativo in vivo [46]. La dieta mediterranea ha inoltre effetti benefici sulla funzione piastrinica. In uno studio prospettico su pazienti con fibrillazione atriale, l’adozione della dieta mediterranea è stata associata ad una significativa riduzione nell’escrezione urinaria di 11- deidro trombossano A2 (TXA2), un marker dell’attivazione in vivo del COX1 [47]. In particolare, l’olio EVO è il solo nutriente della dieta mediterranea significativamente associato ad una minore escrezione urinaria di 11-deidro-TXA2 [47]. Tuttavia, i dati relativi ai polifenoli e all’attivazione delle piastrine hanno fornito risultati equivoci [40, 43, 48–51]. Alcuni studi analizzano gli effetti dei polifenoli del cacao sull’attivazione piastrinica (Tabella 1): aggregazione indotta da ADP o collagene, rilascio di ATP indotto da ADP o collagene e rilascio o espressione di p-Selectina, PFA 100, aggregazione e accumulo piastrinico. Rispetto ai controlli, l’assunzione di cacao ha fornito risultati divergenti e inconcludenti; il campione ridotto e le differenti metodologie e soggetti (Tabella 1) possono essere i motivi per questi risultati incerti. Si rendono necessari ulteriori studi su più larga scala per valutare gli effetti del cacao sulla funzione piastrinica.
Attività antiossidante e antipiastrinica da nutrienti ricchi di polifenoli: conclusioni
I dati qui riportati indicano che l’assunzione di olio EVO e di cacao è associata a proprietà antiossidanti e antipiastriniche, e suggeriscono che questi effetti possono chiarire la capacità di entrambi i nutrienti a ritardare la progressione aterosclerotica. Complessivamente, gli studi osservazionali su l’olio EVO sono coerenti con un impatto benefico di questo nutriente ricco di polifenoli sulle malattie cardiovascolari. Ulteriori studi osservazionali sul cacao sono necessari per sostenere il suo potenziale beneficio su tali malattie.
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